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T细胞过继性免疫治疗需要Tip-DC及其CD40-CD40L的活性


发布时间:2016/10/19

有效的肿瘤免疫治疗需要克服肿瘤微环境的免疫抑制作用。通过阻止免疫检验点信号分子如CTLA-4、PD-1或PDL-1可以激活存在于肿瘤间质的肿瘤特异性CD8+T淋巴细胞,进而杀伤肿瘤。过继性细胞治疗(ACT)作为新兴的治疗方法,在肿瘤治疗中也被广泛推广和应用,如CD4+/CD8+T细胞、CAR-T等。但ACT的治疗效果却被目前尚未完全了解的肿瘤微环境所阻碍。近日,研究人员证实肿瘤浸润的髓系细胞所产生的NO对过继性输入CD8+细胞毒性T细胞抗肿瘤活性很关键。随后证实这些髓性细胞是分泌TNF-α和诱导型NO合酶(Inducible Nitric Oxide Synthase)的DC细胞,或叫Tip-DC(TNF-alpha/iNOS producing dendriticcells)。通过NO合酶2(NOS2)必须的肿瘤清除过程需要CD40-CD40L信号通路。研究数据还显示幸存的结直肠癌患者和他们肿瘤中NOS2、CD40和TNF表达强相关。在ACT减弱具有免疫抑制力的巨噬细胞积累之前封闭CSF-1R信号,就能保护Tip-DC活性,增加CD8+T细胞抗肿瘤活性,这为肿瘤微环境中维持促肿瘤髓样细胞和抗肿瘤髓样细胞之间平衡开关的存在提供有力证据。该论文发表于9月12日Cancer Cell上。

 

 

Tip-DC分泌的NO对于ACT控制肿瘤非常重要,此过程需CD40-CD40L通路,而非CSF-1R

 

最初,为了鉴定ARG1和NOS2在肿瘤中的表达情况,研究人员通过分离EG7淋巴瘤耐受型野生小鼠肿瘤组织中泛髓系标记物CD11b的细胞,发现ARG-1+和ARG-1+NOS+细胞占主要,而后敲除这两个基因观察ACT后小鼠存活情况。结果发现NOS单基因敲除小鼠存活期最短。随后,作者发现ACT能诱导肿瘤内部Ly6C+MHCII+CD11b+细胞的扩增,同时产生TNF,因此,这种NOS2+Ly6C+MHCII+细胞被命名为Tip-DCs。

 

 

为了证明Tip-DCs有利于治疗,将EG7肿瘤接种到NOS2基因敲除小鼠体内,结果只有从野生型小鼠分离而来的Tip-DC组小鼠存活,证明Tip-DCs能提高ACT的疗效。

 

 

CD40-CD40L相互作用,控制获得性免疫的信号通路。为了评估CD40是否参与到CD8+T细胞识别肿瘤中,研究人员敲除CD40和CD40L,然后进行ACT治疗,结果显示CD40L敲除的小鼠完全没有治疗效果,CD40敲除小鼠只有部分治疗效果。说明CD40-CD40L信号通路对ACT治疗必不可少。

 

                            CD40L敲除小鼠存活最差

 

进一步,研究人员利用ClueGO和CluePedia绘制出结直肠癌CD40LG, NOS2, 和TNF标志物在不同免疫细胞亚群中的表达情况。作者发现在肿瘤内部表达这些标志物的细胞如细胞毒性CD8+T细胞,T细胞,Th1和DC等都有内在联系。与表达这三种标志物的上述细胞相比B细胞,Th2,Th17和巨噬细胞虽然在该网络中,但是相关性较弱。这幅图从一方面揭示了肿瘤微环境中分子表达的复杂性,为日后肿瘤的免疫疗法提供了新思路。

 

 

 

CD40LG, NOS2, 和TNF在人类结直肠癌中的相互关系

原文题目:T Cell CancerTherapy Requires CD40-CD40L Activation of TumorNecrosis Factor and InducibleNitric-Oxide-Synthase-Producing Dendritic Cells

DOIhttp://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2016.08.004